هل سيكون هذا البروتين مفتاحاً لعلاج مرض كورونا؟
ما هو مستقبل ACE2 ، وكيف يرتبط بفيروس كورونا ولماذا قد يكون مفتاحًا لعلاج مرض كورونا؟ الخبراء يشرحون
(نموذج جزيئي لبروتينات السارس (الأحمر) لفيروس كوروناـ SARS-CoV-2 المرتبط ببروتين الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، المستقبل (الأزرق) وهو طريق دخوله إلى الخلية المستهدفة)
في البحث عن علاجات لفيروس كورونا ، يركز العديد من الباحثين اهتمامهم على بروتين معين يسمح للفيروس بإصابة الخلايا البشرية. يُطلق على البروتين اسم الإنزيم 2 المحول للأنجيوتنسين ، أو "مستقبل" ACE2 ، أو angiotensin-converting enzyme 2 ويوفر البروتين نقطة دخول الفيروس التاجي للالتصاق بمجموعة واسعة من الخلايا البشرية وإصابتها. هل يمكن أن يكون هذا محوريًا في كيفية علاج هذا المرض؟
نحن علماء ذوو خبرة في علم الصيدلة والبيولوجيا الجزيئية والكيمياء الحيوية ، مع التزام قوي بتطبيق هذه المهارات لاكتشاف علاجات جديدة للأمراض البشرية. على وجه الخصوص ، يتمتع المؤلفون الثلاثة جميعًا بخبرة في دراسة إشارات الأنجيوتنسين في حالات المرض المختلفة ، وهو مسار كيميائي حيوي يبدو أنه أساسي في COVID-19. فيما يلي بعض القضايا الرئيسية التي يجب فهمها حول سبب التركيز الشديد على هذا البروتين.
ما هو مُستقبِل ACE2؟
يعمل ACE2 كمستقبل لفيروس SARS-CoV-2 ويسمح له بإصابة الخلية.
ACE2 هو بروتين على سطح العديد من أنواع الخلايا. إنه إنزيم يولد بروتينات صغيرة - عن طريق تقطيع البروتين الأكبر أنجيوتنسينوجين - والذي ينتقل بعد ذلك إلى تنظيم الوظائف في الخلية.
باستخدام بروتين يشبه السنبلة على سطحه ، يرتبط فيروس SARS-CoV-2 بـ ACE2 - مثل إدخال مفتاح في قفل - قبل دخول الخلايا وإصابتها. وبالتالي ، يعمل ACE2 كمدخل خلوي - مستقبل - للفيروس المسبب لـ COVID-19.
أين يوجد في الجسد؟
يوجد ACE2 في العديد من أنواع الخلايا والأنسجة بما في ذلك الرئتين والقلب والأوعية الدموية والكلى والكبد والجهاز الهضمي. يوجد في الخلايا الظهارية epithelial cells التي تبطن أنسجة معينة وتخلق حواجز واقية.
يحدث تبادل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون بين الرئتين والأوعية الدموية عبر هذه البطانة الظهارية في الرئة. يوجد ACE2 في ظهارة الأنف والفم والرئتين. في الرئتين ، يتواجد الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بكثرة في الخلايا الرئوية من النوع 2 ، وهو نوع مهم من الخلايا موجود في غرف داخل الرئة تسمى الحويصلات الهوائية ، حيث يتم امتصاص الأكسجين وإطلاق نفايات ثاني أكسيد الكربون.
ما هو الدور الطبيعي الذي يلعبه ACE2 في الجسم؟
(إنزيم ACE يحول الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. يتمثل الدور الرئيسي لـ ACE2 في تحطيم الأنجيوتنسين 2 إلى جزيئات تتصدى للتأثيرات الضارة للأنجيوتنسين 2 ؛ ولكن إذا احتل الفيروس "مستقبل" ACE2 على سطح الخلايا ، فإن دوره يكون ضعيفًا (الخطوط الحمراء). تمنع الأدوية التي تسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تكوين الأنجيوتنسين 2 ، والذي قد يتفاعل مع مستقبلات الأنجيوتنسين من النوع 1 لإحداث تلف الأنسجة والالتهابات. تمنع الأدوية المسماة ARBs الأنجيوتنسين 2 من التفاعل مع مستقبلاته)
إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 هو عنصر حيوي في مسار كيميائي حيوي مهم لتنظيم عمليات مثل ضغط الدم والتئام الجروح والالتهابات ، ويسمى مسار نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) pathway.
يساعد الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 على تعديل الأنشطة العديدة لبروتين يسمى أنجيوتنسين 2 (ANG II) الذي يزيد من ضغط الدم والالتهابات ويزيد من تلف بطانات الأوعية الدموية وأنواع مختلفة من إصابات الأنسجة. يقوم ACE2 بتحويل ANG II إلى جزيئات أخرى تتعارض مع تأثيرات ANG II.
الأكثر أهمية بالنسبة لفيروس كورونا ، أنّه يمكن أن يزيد الإنزيم ANG II من الالتهاب وموت الخلايا في الحويصلات الهوائية الضرورية لجلب الأكسجين إلى الجسم ؛ يتم تقليل هذه الآثار الضارة لـ ANG II بواسطة ACE2.
عندما يرتبط فيروس كورونا بـ ACE2 ، فإنه يمنع ACE2 من أداء وظيفته الطبيعية لتنظيم إشارات ANG II. وبالتالي ، يتم "تثبيط" عمل ACE2 ، وإزالة الفرامل من إشارات ANG II وإتاحة المزيد من ANG II لإصابة الأنسجة. من المحتمل أن يساهم "انخفاض الكبح" في الإصابة ، خاصةً في الرئتين والقلب ، لدى مرضى كورونا.
هل كل شخص لديه نفس عدد إنزيم ACE2 في خلاياه؟
لا ، إن إنزيم ACE2 موجود في جميع الأشخاص ولكن قد تختلف الكمية باختلاف الأفراد في الأنسجة والخلايا. تشير بعض الأدلة إلى أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 قد يكون أعلى في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم والسكري وأمراض القلب التاجية. لقد وجدت الدراسات أن نقص الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (في الفئران) يرتبط بإصابة شديدة في الأنسجة في القلب والرئتين وأنواع الأنسجة الأخرى.
هل تحدد كمية المستقبلات ما إذا كان الشخص يمرض أكثر أو أقل؟
هذا غير واضح. يتطلب فيروس كورونا إنزيم ACE2 لإصابة الخلايا ، لكن العلاقة الدقيقة بين مستويات ACE2 والعدوى الفيروسية وشدة العدوى ليست مفهومة جيدًا.
ومع ذلك ، وبغض النظر عن قدرته على ربط فيروس كورونا ، فإن ACE2 له تأثيرات وقائية ضد إصابة الأنسجة ، من خلال التخفيف من الآثار المرضية لـ ANG II.
عندما يتم تقليل كمية الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بسبب احتلال الفيروس للمستقبل ، قد يكون الأفراد أكثر عرضة للإصابة بمرض شديد من كورونا . وذلك لأن ما يكفي من ACE2 متاح لتسهيل دخول الفيروس ولكن الانخفاض في ACE2 المتاح يساهم في المزيد من الإصابة بوساطة ANG II. على وجه الخصوص ، فإن تقليل إنزيم ACE2 سيزيد من قابلية الإصابة بالالتهابات وموت الخلايا وفشل الأعضاء ، خاصة في القلب والرئة.
ما هي الأعضاء التي تضررت بشدة بسبب فيروس كورونا؟
الرئتان هما الموقع الرئيسي للإصابة بعدوى فيروس كورونا ، والتي تسبب مرض كورونا. يصل الفيروس إلى الرئتين بعد دخوله في الأنف أو الفم.
يسبّب ANG II إصابة الرئة. إذا كان هناك انخفاض في نشاط ACE2 (لأن الفيروس مرتبط به) ، فلن يتمكن ACE2 من تكسير بروتين ANG II ، مما يعني أن هناك المزيد منه يسبب الالتهاب والأضرار في الجسم.
يؤثر الفيروس أيضًا على الأنسجة الأخرى التي تعبر عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، بما في ذلك القلب ، حيث يمكن أن يحدث تلف والتهاب (التهاب عضلة القلب). يمكن أيضًا إصابة الكلى والكبد والجهاز الهضمي. قد تكون الأوعية الدموية أيضًا موقعًا للتلف.
في ورقة بحثية حديثة ، جادلنا بأن العامل الرئيسي الذي يحدد شدة الضرر لدى مرضى كورونا هو نشاط ANG II المرتفع بشكل غير طبيعي.
ما هي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين؟ هل هم علاج أو وقاية محتملة من فيروس كورونا؟
الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE ، المعروف أيضًا باسم ACE1) هو بروتين آخر موجود أيضًا في الأنسجة مثل الرئة والقلب ، حيث يوجد ACE2. الأدوية التي تثبط عمل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 1 تسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومن أمثلة هذه الأدوية راميبريل وليزينوبريل وإنالابريل. هذه الأدوية تمنع عمل إنزيم ACE1 ولكن ليس ACE2. يقود ACE1 إنتاج ANG II. في الواقع ، ACE1 و ACE2 لهما علاقة "ين ويانغ" ؛ يزيد ACE1 من كمية ANG II ، بينما يقلل ACE2 من ANG II.
عن طريق تثبيط ACE1 ، تقلل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من مستويات ANG II وقدرتها على زيادة ضغط الدم وإصابة الأنسجة. عادة ما توصف مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين للمرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم وفشل القلب وأمراض الكلى.
فئة أخرى من الأدوية الموصوفة بشكل شائع ، حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs ، على سبيل المثال ، لوسارتان ، فالسارتان ، إلخ) لها تأثيرات مماثلة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وقد تكون مفيدة أيضًا في علاج كورونا.
تم عرض دليل على التأثير الوقائي لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من COVID-19 في العمل الأخير الذي شارك في تأليفه أحدنا - الدكتور لومبا.
لا يوجد دليل يشير إلى الاستخدام الوقائي لهذه الأدوية ؛ لا ننصح القراء بتناول هذه الأدوية على أمل أن تمنع عدوى كورونا. نود التأكيد على أنه يجب على المرضى تناول هذه الأدوية فقط حسب تعليمات مقدم الرعاية الصحية الخاص بهم.
تجارب سريرية جديدة تختبر مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ضد فيروس كورونا
بالتعاون مع مجموعة متعددة التخصصات من الباحثين ، بدأ الدكتور لومبا تجربة إكلينيكية متعددة المراكز (عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي) لفحص فعالية راميبريل - مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - مقارنة بالعلاج الوهمي في تقليل الوفيات ، ودخول وحدة العناية المركزة. أو الحاجة إلى تهوية ميكانيكية في مرضى كورونا .
من الأدوية المثبطة للإنزيم المحوِّل للأنجيوتنسين والتي قد يكون لها دور في مكافحة فيروس كورونا (المترجم عن مصادر مختلفة)
إكالانتيد
Ecallantide
دواء يستخدم لعلاج الوذمة الوعائية الوراثية والوقاية من فقدان الدم في جراحة القلب والصدر. وهو مثبط للبروتين kallikrein و 60-amino acid polypeptide الذي تم تطويره من مجال Kunitz من خلال عرض الملتهمة لتقليد الأجسام المضادة التي تمنع kallikrein
ستانوزولول
Stanozolol
ستانوزولول ،الدواء الذي يباع تحت العديد من الأسماء التجارية ، هو دواء منشط للأندروجين مشتق من ثنائي هيدروتستوستيرون.
دانازول
يُباع Danazol باسم Danocrine وأسماء تجارية أخرى ، وهو دواء يستخدم في علاج التهاب بطانة الرحم ومرض الثدي الليفي الكيسي والوذمة الوعائية الوراثية وحالات أخرى. يؤخذ عن طريق الفم. استخدام danazol محدود بسبب الآثار الجانبية الذكورية مثل حب الشباب ونمو الشعر المفرط وتعميق الصوت.
إكاتيبانت
يُباع Icatibant تحت الاسم التجاري Firazyr ، وهو دواء لعلاج أعراض النوبات الحادة للوذمة الوعائية الوراثية لدى البالغين المصابين بنقص مثبط C1-esterase. إنه غير فعال في الوذمة الوعائية التي تسببها الأدوية من فئة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
# هذه ترجمة لمقالة:
by Krishna Sriram, Paul Insel and Rohit Loomba, The Conversation
Medical Xpress
MAY 14, 2020